М-холинорецептор

Структура

Мускариновый рецептор любого типа состоит из одной полипептидной цепи длиной 440—540 остатков аминокислот, с внеклеточным N-концом и внутриклеточным С-концом. Гидропатический анализ аминокислотной последовательности выявил семь отрезков длиной в 20-24 остатков, которые формируют спиралевидные структуры, пронизывающие клеточную мембрану нейрона. Аминокислотная последовательность в этих отрезках является очень консервативной (более чем 90 % совпадений) во всех пяти типах мускариновых рецепторов. Между пятым и шестым доменами, которые пронизывают мембрану, находится большая внутриклеточная петля, которая является очень вариативной по своему составу и размерам у разных типов рецепторов. На третьей внутриклеточной петле, а также на С-конце рецепторной молекулы, расположено несколько последовательных отрезков, на которых происходит фосфорилирование при передаче нервного импульса. Остатки цистеина, один из которых расположен близ третьего трансмембранного сегмента, а другой — в середине второй внеклеточной петли, связаны дисульфидным мостиком.

Благодаря мутационному анализу были выявлены участки на рецепторной молекуле, которые вовлечены в процесс связывания лиганда и G-белков. Ацетилхолин связывается с участком, который находится в складке, сформированной спирально закрученными трансмембранными доменами. Остаток аспартата в третьем трансмембранном домене принимает участие в ионном взаимодействии с четвертичным азотом ацетилхолина, в то время как последовательности остатков тирозина и треонина, расположенные в трансмембранных сегментах приблизительно на трети расстояния от поверхности мембраны, формируют водородные связи с мускарином и его производными. Согласно результатам фармакологических исследований, сайт связывания антагонистов перекрывает сайт, с которым связывается ацетилхолин, но в дополнение привлекает к своему составу гидрофобные участки белковой молекулы рецептору и окружающей клеточной мембраны. Мускариновые рецепторы, кроме того, содержат сайт (или сайты), благодаря которым происходит регуляция рецепторного ответа большим количеством соединений, в частности галамином, который снижает степень диссоциации холинергических лигандов. Сайт связывания галамина включает шестой трансмембранный домен, а также третью внешнеклеточную петлю.

Большое количество участков данного рецептора принимают участие во взаимодействии с передающими G-белками. Это особенно касается структур второй внутриклеточной петли и N- и С-терминальных отрезков третьей внутриклеточной петли. Десенситизация мускаринових рецепторов, достоверно, вызывает фосфорилирование треониновых остатков на С-терминальном отрезке рецепторной молекулы, а также на нескольких участках третьей внутриклеточной петли.

Психическая атака

1. Schmiedeberg, O.; Koppe, R. (1869). Das Muscarin, das giftige Alkaloid des Fliegenpilzes (Agaricus muscarius L.), seine Darstellung, chemischen Eigenschaften, physiologischen Wirkungen, toxicologische Bedeutung und sein Verhältniss zur Pilzvergiftung im allgemeinen. Leipzig: Verlag von F.C.W. Vogel.
2. Rang, H. P. (2003). Pharmacology (5th ed.). Edinburgh: Churchill Livingstone. ISBN0-443-07145-4.
3. http://old.www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0006899304008923 Antinociceptive effects of bethanechol or dimethylphenylpiperazinium in models of phasic or incisional pain in rats Wiliam A. Prado
4. Ishii M, Kurachi Y (2006). «Muscarinic acetylcholine receptors». Pharm. Des. 12 (28): 3573–81. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17073660
5. Венгеровский А.И.. Лекции по фармакологии 2007г
6. Kirby, Reid. «Paradise Lost: The Psycho Agents», The CBW Conventions Bulletin, May 2006, Issue no. 71, pp. 2-3, accessed December 11, 2008.
7. Ketchum JS (2006). Chemical Warfare Secrets Almost Forgotton. A Personal Story of Medical Testing of Army Volunteers with Incapacitating Chemical Agents During the Cold War. ChemBooks.
8. Commission on Life Sciences (1982). Possible Long-Term Health Effects of Short-Term Exposure to Chemical Agents 1. The National Academies Press

Виды холинорецепторов[править | править код]

Холинорецепторы разной локализации обладают неодинаковой чувствительностью к фармакологическим веществам. На этом основано выделение так называемых

• мускариночувствительных холинорецепторов — м-холинорецепторы (мускарин — алкалоид из ряда ядовитых грибов, например мухоморов) и
• никотиночувствительных холинорецепторов — н-холинорецепторы (никотин — алкалоид из листьев табака).

М-холинорецепторы расположены в постсинаптической мембране клеток эффекторных органов у окончаний постганглионарных холинергических (парасимпатических) волокон. Кроме того, они имеются на нейронах вегетативных ганглиев и в ЦНС — в коре головного мозга, ретикулярной формации). Установлена гетерогенность м-холинорецепторов разной локализации, что проявляется в их неодинаковой чувствительности к фармакологическим веществам.

Выделяют следующие виды м-холинорецепторов:

• м₁-холинорецепторы в ЦНС и в вегетативных ганглиях (однако последние локализуются вне синапсов);
• м₂-холинорецепторы — основной подтип м-холинорецепторов в сердце; некоторые пресинаптические м₂-холинорецепторы снижают высвобождение ацетилхолина;
• м₃-холинорецепторы — в гладких мышцах, в большинстве экзокринных желез;

Основные эффекты веществ, влияющих на м-холинорецепторы,связаны с их взаимодействием с постсинаптическими м2- и м3- холинорецепторами

Воздействие на холинорецепторы

Основные эффекты известных фармакологических веществ, влияющих на м-холинорецепторы, связаны с их взаимодействием с постсинаптическими м₂— и м₃-холинорецепторами.

Н-холинорецепторы находятся в постсинаптической мембране ганглионарных нейронов у окончаний всех преганглионарных волокон (в симпатических и парасимпатических ганглиях), мозговом слое надпочечников, синокаротидной зоне, концевых пластинках скелетных мышц и ЦНС (в нейрогипофизе, клетках Реншоу и др.). Чувствительность к веществам разных н-холинорецепторов неодинакова. Так, н-холинорецепторы вегетативных ганглиев (н-холинорецепторы нейронального типа) существенно отличаются от н-холинорецепторов скелетных мышц (н-холинорецепторы мышечного типа). Этим объясняется возможность избирательного блока ганглиев (ганглиоблокирующими препаратами) или нервно-мышечной передачи (курареподобными препаратами).

В регуляции высвобождения ацетилхолина в нейроэффекторных синапсах принимают участие пресинаптические холино- и адренорецепторы. Их возбуждение угнетает высвобождение ацетилхолина.

Взаимодействуя с н-холинорецепторами и изменяя их конформацию, ацетилхолин повышает проницаемость постсинаптической мембраны. При возбуждающем эффекте ацетилхолина ионы натрия проникают внутрь клетки, что ведет к деполяризации постсинаптической мембраны. Первоначально это проявляется локальным синаптическим потенциалом, который, достигнув определенной величины, генерирует потенциал действия. Затем местное возбуждение, ограниченное синаптической областью, распространяется по всей мембране клетки. При стимуляции м-холинорецепторов в передаче сигнала важную роль играют G-белки и вторичные мессенджеры (циклический аденозинмонофосфат – цАМФ; 1,2-диацилглицерол; инозитол(1,4,5)трифосфат).

Действие ацетилхолина очень кратковременно, так как он быстро гидролизуется ферментом ацетилхолинэстеразой (например, в нервно-мышечных синапсах или, как в вегетативных ганглиях, диффундирует из синаптической щели). Холин, образующийся при гидролизе ацетилхолина, в значительном количестве (50%) захватывается пресинаптическими окончаниями, транспортируется в цитоплазму, где вновь используется для биосинтеза ацетилхолина.

Виды холинорецепторов

Холинорецепторы разной локализации обладают неодинаковой чувствительностью к фармакологическим веществам. На этом основано выделение так называемых

• мускариночувствительных холинорецепторов — м-холинорецепторы (мускарин — алкалоид из ряда ядовитых грибов, например мухоморов) и
• никотиночувствительных холинорецепторов — н-холинорецепторы (никотин — алкалоид из листьев табака).

М-холинорецепторы расположены в постсинаптической мембране клеток эффекторных органов у окончаний постганглионарных холинергических (парасимпатических) волокон. Кроме того, они имеются на нейронах вегетативных ганглиев и в ЦНС — в коре головного мозга, ретикулярной формации). Установлена гетерогенность м-холинорецепторов разной локализации, что проявляется в их неодинаковой чувствительности к фармакологическим веществам.

Выделяют следующие виды м-холинорецепторов:

• м₁-холинорецепторы в ЦНС и в вегетативных ганглиях (однако последние локализуются вне синапсов);
• м₂-холинорецепторы — основной подтип м-холинорецепторов в сердце; некоторые пресинаптические м₂-холинорецепторы снижают высвобождение ацетилхолина;
• м₃-холинорецепторы — в гладких мышцах, в большинстве экзокринных желез;

Основные эффекты веществ, влияющих на м-холинорецепторы,связаны с их взаимодействием с постсинаптическими м2- и м3- холинорецепторами

Классификация

Как и другие трансмембранные рецепторы , рецепторы ацетилхолина классифицируются в соответствии с их «фармакологией» или в соответствии с их относительным сродством и чувствительностью к различным молекулам. Хотя все рецепторы ацетилхолина по определению реагируют на ацетилхолин, они также реагируют на другие молекулы.

• Никотиновые рецепторы ацетилхолина ( nAChR , также известные как « ионотропные » рецепторы ацетилхолина) особенно чувствительны к никотину . Рецептор никотина ACh также является ионным каналом Na + , K + и Ca 2+ .
• Мускариновые рецепторы ацетилхолина ( mAChR , также известные как « метаботропные » рецепторы ацетилхолина) особенно чувствительны к мускарину .

Никотиновые и мускариновые — два основных типа «холинергических» рецепторов.

Вещества, воздействующие на холинергические синапсы

Химические (в том числе фармакологические) вещества могут воздействовать на разные процессы, имеющие отношение к синаптической передаче:

• синтез ацетилхолина;
• высвобождение медиатора (например, карбахолин усиливает выделение ацетилхолина на уровне пресинаптических окончаний, а также ботулиновый токсин, препятствующий высвобождению медиатора);
• взаимодействие ацетилхолина с холинорецепторами;
• энзиматический гидролиз ацетилхолина;
• захват пресинаптическими окончаниями холина, образующегося при гидролизе ацетилхолина (например, гемихолиний, который угнетает нейрональный захват — транспорт холина через пресинаптическую мембрану).

Вещества, влияющие на холинорецепторы, могут оказывать стимулирующий (холиномиметический) или угнетающий (холиноблокирующий) эффект. Основой классификации таких средств является направленность их действия на определенные холинорецепторы. Исходя из этого принципа, препараты, влияющие на холинергические синапсы, могут быть систематизированы следующим образом:

• Средства, влияющие на м- и н-холинорецепторы
  • М,н-холиномиметики
    • ацетилхолин
    • карбахолин
  • М,н-холиноблокаторы

    циклодол

• Антихолинэстеразные средства
  • физостигмина салицилат
  • прозерин
  • галантамина гидробромид
  • армин
• Средства, влияющие на м-холинорецепторы
  • М-холиномиметики (мускариномиметические средства)
    • пилокарпина гидрохлорид
    • ацеклидин
    • бетанехол
  • М-холиноблокаторы (антихолинергические, атропиноподобные средства)
    • атропина сульфат
    • метацин
    • платифиллина гидротартрат
    • ипратропия бромид
    • скополамина гидробромид
    • тропикамид
    • гоматропин
    • дицикловерин
    • дарифенацин
    • пирензепин (гастрозепин)
    • прифиний бромид
• Средства, влияющие на н-холинорецепторы
  • Н-холиномиметики (никотиномиметические средства)
    • цититон
    • лобелина гидрохлорид
    • никотин
    • анабазина гидрохлорид
    • гамибазин
  • Блокаторы н-холинорецепторов или связанных с ними ионных каналов
    • Ганглиоблокирующие средства
      • бензогексоний
      • пентамин
      • гигроний
      • пирилен
      • арфонад
      • трепирия йодид
      • пахикарпин
    • Курареподобные средства (миорелаксанты периферического действия)
      • тубокурарина хлорид
      • панкурония бромид
      • пипекурония бромид
      • векурония бромид

Функции

Мускариновые рецепторы несут целый набор разнообразных физиологических функций. В частности, они представлены в автономных ганглиях и постганглиозных волокнах, которые отходят от этих ганглиев к органам-мишеням. Таким образом, эти рецепторы принимают участие в передаче и модуляции таких парасимпатичних эффектов, как сокращение гладкой мускулатуры, расширение сосудов, снижение частоты сердечных сокращений, и повышение секреции в железах.

В ЦНС холинергические волокна, в состав которых входят интернейроны с мускариновыми синапсами, локализованы в коре головного мозга, ядрах ствола мозга, гиппокампе, стриатуме и в меньшем количестве — во многих других регионах. Центральные мускариновые рецепторы оказывают влияние на регуляцию сна, внимания, обучение и памяти. Менее важными функциональными характеристиками данных рецепторов является участие в регуляции движений конечностей, анальгезии и регуляции температуры тела.

Рецепторы типа М2 и М4 могут встречаться на пресинаптических мембранах и регулируют высвобождение медиатора в синапсе; но в основном мускариновые рецепторы типов М2 и М4 являются постсинаптическими.

Рецепторы типа М1 принимают участие в регуляции проведения калиевых каналов, и в подавлении медленных, вольт-независимых кальциевых токов. Рецепторы типа М2 принимают участие в формировании брадикардии, сокращении гладкой мускулатуры желудка, мочевого пузыря и трахеи. Рецепторы типа М3 влияют на секрецию слюны, сужение зрачков и сокращение желчного пузыря. Рецепторы типа М4 привлечены в процессы регулирования некоторых аспектов локомоторной активности (включая модуляцию эффектов дофамина).

Функция

Ацетилхолин (ACh) — нейромедиатор, обнаруженный в головном мозге , нервно-мышечных соединениях и вегетативных ганглиях . Мускариновые рецепторы используются в следующих ролях:

Рецепторы восстановления

Строение мускаринового ацетилхолинового рецептора М2.

ACh всегда используется как нейротрансмиттер в вегетативном ганглии . Никотиновые рецепторы постганглионарного нейрона ответственны за начальную быструю деполяризацию (Fast EPSP ) этого нейрона. Вследствие этого никотиновые рецепторы часто называют рецепторами постганглионарных нейронов ганглия . Однако последующая гиперполяризация ( IPSP ) и медленная деполяризация (Slow EPSP), которые представляют собой восстановление постганглионарного нейрона от стимуляции, на самом деле опосредуются мускариновыми рецепторами типов M ₂ и M ₁ соответственно (обсуждаются ниже).

Периферические вегетативные волокна (симпатические и парасимпатические волокна) анатомически классифицируются как преганглионарные или постганглионарные волокна , а затем обобщаются как адренергические волокна, выделяющие норадреналин, или холинергические волокна, оба выделяющие ацетилхолин и экспрессирующие рецепторы ацетилхолина. И преганглионарные симпатические волокна, и преганглионарные парасимпатические волокна являются холинергическими. Большинство постганглионарных симпатических волокон являются адренергическими: их нейромедиатор — норадреналин, за исключением постганглионарных симпатических волокон потовых желез, пилоэректильных мышц волос на теле и артериол скелетных мышц адреналин / норадреналин не используется.

Мозгового вещества надпочечников считается симпатической ганглий и, как и другие симпатических ганглиев, снабжена холинергических преганглионарных симпатических волокон: ацетилхолин является нейромедиатором используется в этом синапсе. В Хромаффинные клетках мозгового вещества надпочечников действуют как «модифицированные» нейроны, высвобождающего адреналин и норадреналин в кровь в качестве гормонов , а не в качестве нейротрансмиттеров. Остальные постганглионарные волокна периферической вегетативной системы относятся к парасимпатическому отделу; все являются холинергическими волокнами и используют ацетилхолин в качестве нейромедиатора.

Постганглионарные нейроны

Другая роль этих рецепторов — на стыке иннервируемых тканей и постганглионарных нейронов в парасимпатическом отделе вегетативной нервной системы. Здесь ацетилхолин снова используется в качестве нейромедиатора, а мускариновые рецепторы образуют основные рецепторы иннервируемой ткани.

Иннервируемая ткань

Очень немногие части симпатической системы используют холинергические рецепторы. В потовых железах рецепторы мускаринового типа. Симпатическая нервная система также имеет некоторые преганглионарные нервы, заканчивающиеся хромаффинными клетками в мозговом веществе надпочечников , которые выделяют адреналин и норадреналин в кровоток. Некоторые считают, что хромаффинные клетки представляют собой модифицированные постганглионарные волокна ЦНС. В мозговом веществе надпочечников ацетилхолин используется в качестве нейромедиатора, а рецептор относится к никотиновому типу.

Соматическая нервная система использует никотиновый рецептор к ацетилхолину в нервно — мышечном соединении.

Высшая центральная нервная система

Мускариновые рецепторы ацетилхолина также присутствуют и распределены по всей местной нервной системе в постсинаптических и пресинаптических положениях. Есть также некоторые свидетельства наличия постсинаптических рецепторов на симпатических нейронах, позволяющих парасимпатической нервной системе подавлять симпатические эффекты.

Пресинаптическая мембрана нервно-мышечного перехода

Известно, что мускариновые рецепторы ацетилхолина также появляются на пресинаптической мембране соматических нейронов в нервно-мышечном соединении, где они участвуют в регуляции высвобождения ацетилхолина.

Общие сведения

Семейство мускариновых рецепторов впервые было обнаружено благодаря их способности связывать алкалоид мускарин.
Они были опосредованно описаны в начале XX века при исследовании эффектов кураре. Их непосредственное исследование началось в 20-30 годах того же столетия, после того, как соединение ацетилхолин (ACh) было идентифицировано в качестве нейромедиатора, передающего нервный сигнал в нервно-мышечных синапсах. Базируясь на родственности эффектов ацетилхолина и природных растительных алкалоидов, было выделено два общих класса ацетилхолиновых рецепторов: мускариновые и никотиновые. Мускариновые рецепторы активируются мускарином и блокируются атропином, в то время как никотиновые рецепторы активируются никотином и блокируются кураре; со временем внутри обоих типов рецепторов было открыто значительное количество подтипов. В нервно-мышечных синапсах представленные только никотиновые рецепторы. Мускариновые рецепторы найдены в клетках мускулатуры и желез и, вместе с никотиновыми, в нервных ганглиях и нейронах ЦНС.

Вещества, воздействующие на холинергические синапсы[править | править код]

Химические (в том числе фармакологические) вещества могут воздействовать на разные процессы, имеющие отношение к синаптической передаче:

• синтез ацетилхолина;
• высвобождение медиатора (например, карбахолин усиливает выделение ацетилхолина на уровне пресинаптических окончаний, а также ботулиновый токсин, препятствующий высвобождению медиатора);
• взаимодействие ацетилхолина с холинорецепторами;
• энзиматический гидролиз ацетилхолина;
• захват пресинаптическими окончаниями холина, образующегося при гидролизе ацетилхолина (например, гемихолиний, который угнетает нейрональный захват — транспорт холина через пресинаптическую мембрану).

Вещества, влияющие на холинорецепторы, могут оказывать стимулирующий (холиномиметический) или угнетающий (холиноблокирующий) эффект. Основой классификации таких средств является направленность их действия на определенные холинорецепторы. Исходя из этого принципа, препараты, влияющие на холинергические синапсы, могут быть систематизированы следующим образом:

• Средства, влияющие на м- и н-холинорецепторы
  • М,н-холиномиметики
    • ацетилхолин
    • карбахолин
  • М,н-холиноблокаторы

    циклодол

• Антихолинэстеразные средства
  • физостигмина салицилат
  • прозерин
  • галантамина гидробромид
  • армин
• Средства, влияющие на м-холинорецепторы
  • М-холиномиметики (мускариномиметические средства)
    • пилокарпина гидрохлорид
    • ацеклидин
    • бетанехол
  • М-холиноблокаторы (антихолинергические, атропиноподобные средства)
    • атропина сульфат
    • метацин
    • платифиллина гидротартрат
    • ипратропия бромид
    • скополамина гидробромид
    • тропикамид
    • гоматропин
    • дицикловерин
    • дарифенацин
    • пирензепин (гастрозепин)
    • прифиний бромид
• Средства, влияющие на н-холинорецепторы
  • Н-холиномиметики (никотиномиметические средства)
    • цититон
    • лобелина гидрохлорид
    • никотин
    • анабазина гидрохлорид
    • гамибазин
  • Блокаторы н-холинорецепторов или связанных с ними ионных каналов
    • Ганглиоблокирующие средства
      • бензогексоний
      • пентамин
      • гигроний
      • пирилен
      • арфонад
      • трепирия йодид
      • пахикарпин
    • Курареподобные средства (миорелаксанты периферического действия)
      • тубокурарина хлорид
      • панкурония бромид
      • пипекурония бромид
      • векурония бромид

Проведение нервных сигналов

Мускариновые рецепторы способны изменять активность клеток, на которых они расположены, с помощью большого количества путей передачи сигнала. Активация биохимических путей передачи нервного импульса происходит в зависимости от природы и количества рецепторного подтипа, эффекторных молекул, а также протеинкиназ, которые экспрессуются в данной ткани и возможности взаимного влияния между разными цепями передачи нервных сигналов. Фосфолипаза С высвобождает вторичный мессенджер, диацилглицерол и инозитол-трифосфат, с фосфатидилинозитолом. Диацилглицерол активирует протеинкиназу С, в то время как инозитолтрифосфат высвобождает Са2+ из внутриклеточных резервуаров. Парные номера рецепторных подтипов ингибируют аденизат-циклази, вовлекая в этот процесс G-белки подтипа Gі.

Эффекты при активации мускариновых холинорецепторов

Дозы атропина:

Биохимия

Ацетилхолин синтезируется в цитоплазме окончаний холинергических нейронов. Образуется он из холина и ацетилкоэнзима А (митохондриального происхождения) при участии цитоплазматического фермента холинацетилазы (холин-ацетилтрансферазы). Депонируется ацетилхолин в синаптических пузырьках (везикулах). В каждом из них находится несколько тысяч молекул ацетилхолина. Нервные импульсы вызывают высвобождение ацетилхолина в синаптическую щель, после чего он взаимодействует с холинорецепторами.

По имеющимся данным, холинорецептор нервно-мышечных синапсов включает 5 белковых субъединиц (α, α, β, γ, δ), окружающих ионный (натриевый) канал и проходящих через всю толщу липидной мембраны. Две молекулы ацетилхолина взаимодействуют с двумя α-субъединицами, что приводит к открыванию ионного канала и деполяризации постсинаптической мембраны.

Биохимия[править | править код]

Ацетилхолин синтезируется в цитоплазме окончаний холинергических нейронов. Образуется он из холина и ацетилкоэнзима А (митохондриального происхождения) при участии цитоплазматического фермента холинацетилазы (холин-ацетилтрансферазы). Депонируется ацетилхолин в синаптических пузырьках (везикулах). В каждом из них находится несколько тысяч молекул ацетилхолина. Нервные импульсы вызывают высвобождение ацетилхолина в синаптическую щель, после чего он взаимодействует с холинорецепторами.

По имеющимся данным, холинорецептор нервно-мышечных синапсов включает 5 белковых субъединиц (α, α, β, γ, δ), окружающих ионный (натриевый) канал и проходящих через всю толщу липидной мембраны. Две молекулы ацетилхолина взаимодействуют с двумя α-субъединицами, что приводит к открыванию ионного канала и деполяризации постсинаптической мембраны.

Классификация

М-холинорецепторы расположены в постсинаптической мембране клеток эффекторных органов у окончаний постганглионарных холинергических (парасимпатических) волокон. Кроме того, они имеются на нейронах вегетативных ганглиев и в ЦНС — в коре головного мозга, ретикулярной формации). Установлена гетерогенность м-холинорецепторов разной локализации, что проявляется в их неодинаковой чувствительности к фармакологическим веществам.

Выделяют следующие виды м-холинорецепторов:

• м₁-холинорецепторы в ЦНС и в вегетативных ганглиях (однако последние локализуются вне синапсов);
• м₂-холинорецепторы — основной подтип м-холинорецепторов в сердце; некоторые пресинаптические м₂-холинорецепторы снижают высвобождение ацетилхолина;
• м₃-холинорепепторы — в гладких мышцах, в большинстве экзокринных желез;
• м₄-холинорецепторы — в сердце, стенке легочных альвеол, ЦНС;
• м₅-холинорецепторы — в ЦНС, в слюнных железах, радужной оболочке, в мононуклеарных клетках крови.

Мускариновые рецепторы были первоначально разделены фармакологически на М1 и М2 типы, на основании различия в их чувствительности к пирензепину, оказавшемуся селективном антагонистом М1 рецептора. Было доказано, что стимуляция М1 рецептора активирует фосфолипазу С (PLC), приводя к высвобождению вторичного мессенджера инозитол 3-фосфата и последующей мобилизации внутриклеточного кальция. Активация M2 рецептора подавляет активность аденилатциклазы, что приводит к уменьшению внутриклеточного уровня сАМР.

Мускариновые рецепторы можно разделить на подтипы в соответствии с их способностью мобилизовать внутриклеточный кальций (m1,m3,m5) или ингибировать аденилатциклазу (m2,m). Подтипы m1, m3 и m5 активируют фосфолипазы А2, С и D, тирозинкиназу и вход кальция. Подтипы M2, M также увеличивают активность фосфолипазы А2. В передаче сигнала с b-адренергического рецептора G белки.

Воздействие на холинорецепторы[править | править код]

Основные эффекты известных фармакологических веществ, влияющих на м-холинорецепторы, связаны с их взаимодействием с постсинаптическими м₂— и м₃-холинорецепторами.

Н-холинорецепторы находятся в постсинаптической мембране ганглионарных нейронов у окончаний всех преганглионарных волокон (в симпатических и парасимпатических ганглиях), мозговом слое надпочечников, синокаротидной зоне, концевых пластинках скелетных мышц и ЦНС (в нейрогипофизе, клетках Реншоу и др.). Чувствительность к веществам разных н-холинорецепторов неодинакова. Так, н-холинорецепторы вегетативных ганглиев (н-холинорецепторы нейронального типа) существенно отличаются от н-холинорецепторов скелетных мышц (н-холинорецепторы мышечного типа). Этим объясняется возможность избирательного блока ганглиев (ганглиоблокирующими препаратами) или нервно-мышечной передачи (курареподобными препаратами).

В регуляции высвобождения ацетилхолина в нейроэффекторных синапсах принимают участие пресинаптические холино- и адренорецепторы. Их возбуждение угнетает высвобождение ацетилхолина.

Взаимодействуя с н-холинорецепторами и изменяя их конформацию, ацетилхолин повышает проницаемость постсинаптической мембраны. При возбуждающем эффекте ацетилхолина ионы натрия проникают внутрь клетки, что ведет к деполяризации постсинаптической мембраны. Первоначально это проявляется локальным синаптическим потенциалом, который, достигнув определенной величины, генерирует потенциал действия. Затем местное возбуждение, ограниченное синаптической областью, распространяется по всей мембране клетки. При стимуляции м-холинорецепторов в передаче сигнала важную роль играют G-белки и вторичные мессенджеры (циклический аденозинмонофосфат – цАМФ; 1,2-диацилглицерол; инозитол(1,4,5)трифосфат).

Действие ацетилхолина очень кратковременно, так как он быстро гидролизуется ферментом ацетилхолинэстеразой (например, в нервно-мышечных синапсах или, как в вегетативных ганглиях, диффундирует из синаптической щели). Холин, образующийся при гидролизе ацетилхолина, в значительном количестве (50%) захватывается пресинаптическими окончаниями, транспортируется в цитоплазму, где вновь используется для биосинтеза ацетилхолина.