Консервативное лечение болезни грейвса: принципы, маркеры рецидива и ремиссии

Классификация

Все препараты, угнетающие образование гормонов щитовидной железы, можно разделить на несколько подгрупп.

По действующему веществу

Антитиреоидные средства, которые зарегистрированы и представлены в аптечных сетях, представляют собой по химическому составу:

• тиамазол – Мерказолил, Тирозол;
• карбимазол – Эспа-карб;
• йод – раствор Люголя, йод;
• пропилтиоурацил – Пропицил.

А здесь подробнее об аутоиммунном тиреоидите при беременности.

По свойствам

Из всех тиреостатических медикаментов только высокие дозы йода могут подавлять образование тиреотропного гормона гипофиза. Недостатком этих средств является быстрое приобретение устойчивости, поэтому йод показан только при предоперационной подготовке пациентам, которым необходимо удаление щитовидной железы.

Также имеется и метод терапии радиоактивным изотопом йода как альтернатива операции. Все остальные лекарственные препараты используют для длительной терапии, они действуют непосредственно на продукцию тироксина и трийодтиронина.

Радиоактивный йод

Синтетические и природные средства

Антитиреоидные вещества для лечебного применения имеют синтетическое происхождение, относятся к производным тиомочевины. При этом тионамидная группа у них одинаковая, но есть и разница – вместо одного атома азота введен кислород или сера. Это придает им некоторые фармакологические отличия, но основное действие идентичное.

К природным антитиреоидным средствам относятся обнаруженные в продуктах питания соединения, названные гойтрогенами. При употреблении всех разновидностей капусты, репы, семян горчицы, хрена, рукколы и редиса нарушается способность усвоения йода из пищи. В районах с эндемическим зобом аналогичным действием обладает и молоко коров, питающихся крестоцветными. Такой эффект приводит к снижению продукции гормонов щитовидной железы.

Это свойство проявляется преимущественно у свежих растений, поэтому рекомендуется уменьшать долю их в рационе при гипотиреозе. Для подавления функциональной активности продукты  не используются.

Таблица. Относительная активность отдельных антитиреоидных средств

Библиография: Аствуд Э. Б. и Соломон Д. X. Механизмы действия анти-тиреоидных веществ, йодидов и других ингибиторов щитовидной железы, в кн.: Щитовидная железа, под ред. С. Вернера, пер. с англ., с. 31, Л., 1963, библиогр.; Войткевич А. А. Антитиреоидное действие сульфаниламидов и тиоуреатов, М., 1957; Многотомное руководство по внутренним болезням, под ред. E. М. Та-реева, т. 7, с. 62, Л., 1966; Препараты, применяемые в эндокринологии, под ред. H. Т. Старковой, с. 5 и др., М., 1969, библиогр.; Туракулов Я. X. Биохимия гормонов щитовидной железы в норме и при тиреоидной патологии, с. 66, Ташкент, 1962, библиогр.; Astwood Е. В. Chemical nature of compounds which inhibit function of thyroid gland, J. Pharmacol, exp. Ther., v. 78, p. 79, 1943; он же, Mechanisms of action of various antithyroid compounds, Ann. N. Y. Acad.·Sci., v. 50, p. 419, 1949. bibliogr.; Crooks J. a. Wayne E. J. A comparison of potassium perchlorate, methylthiouracil and carbimazole in the treatment of thyrotoxicosis, Lancet, v. 1, p. 401, 1960, bibliogr.; pberdisse K. u. Klein K. Die Krankheiten der Schilddrüse, Stuttgart, 1967; Solomon D. H. a. o. Prognosis of hyperthyroidism treated by antithyroid drugs, J. Amer. med. Ass., v. 152, p. 201, 1953.

P. К. Исламбеков.

Жалобы

Клиническая картина и тяжесть тиреотоксикоза зависят от возраста больного, сопутствующих заболеваний и скорости развития болезни. Симптомы могут нарастать постепенно либо волнообразно и по выраженности колебаться от едва заметных до тяжелейших.

Типичные жалобы: повышенная возбудимость, раздражительность, суетливость, бессонница, тремор рук, потливость, сердцебиение. Часто наблюдаются похудание и непереносимость жары, зуд. Больным зачастую бывает трудно подниматься по лестнице и вставать со стула: так проявляется слабость мышц. Усиление работы кишечника может привести к учащению стула, а в некоторых случаях — к нарушениям всасывания и поносу. Может обостриться стенокардия. У женщин встречаются нарушения менструального цикла, у мужчин — снижение полового влечения и импотенция.

Реже отмечаются тошнота, рвота и нарушения глотания. Одышка при физической нагрузке обусловлена повышенным потреблением кислорода и слабостью дыхательных мышц. Изредка ее причиной служит сдавление трахеи большим зобом. 

У большинства больных диффузным токсическим зобом обе доли щитовидной железы увеличены равномерно, плотные и безболезненные. При хроническом лимфоцитарном тиреоидите железа бывает особенно плотной. При многоузловом токсическом зобе железа обычно асимметричная, бугристая, с неоднородной консистенцией. Токсическая аденома — это, как правило, одиночный узел диаметром более 3 см. Болезненность щитовидной железы при пальпации заставляет заподозрить подострый гранулематозный тиреоидит. 

Сердечная симптоматика обусловлена как прямым действием тиреоидных гормонов на сердечно-сосудистую систему, так и повышением основного обмена и потребления кислорода. Характерны синусовая тахикардия, повышение систолического (верхнего) артериального давления. Помимо синусовой тахикардии — самого частого нарушения ритма сердца при тиреотоксикозе — у 10—25% больных отмечаются другие аритмии, особенно мерцательная. Мерцательная аритмия чаще всего встречается у пожилых и бывает основным проявлением тиреотоксикоза. 

Генетические факторы

Важную роль в становлении и развитии Б Г иг- гают генетические факторы. Ранее считали, что БГ -аследуется по аутосомно-рецессивному типу. Бо- :ее поздние исследования позволили изменить ■очку зрения в пользу аутосомно-доминантного туги наследования . Р. Skillern в 1972 г. впервые высказал предположение о полигенном характере наследственной предрасположенности к БГ . Наиболее ранние генетические исследования БГ посвящены поиску ее ассоциации с гаплотипами юкуса HLA — главного комплекса гистосовместимости. Такая связь была найдена для гаплотипа HLA-DR, причем аллель HLA-DR4 повышал, а аллель HLA-DR5, напротив, снижал риск развития Б Г . У больных с БГ повышена распространенность носительства аллелей DRBl*0304, DQB1*O2, DQBl*0301/4 и DQA1*O5O1, а максимальный риск нзвития заболевания сцеплен с носительством гаплотипа DRBl*0304-DQBl*02-DQAl*0501 . Накоплены также многочисленные данные о роли ■ена CTLA-4 (цитотоксический антиген Т-лимфо- нитов) в формировании аутоиммунных заболева- лй ЩЖ. Продукт этого гена участвует в активации Т-лимфоцитов .

Лечение

Течение тиреотоксикоза при диффузном токсическом зобе характеризуется сменой обострений и ремиссий, хотя бывают и неуклонно прогрессирующее течение, и одиночные приступы. Лечения, направленного на причину болезни нет, и по-настоящему излечить диффузный токсический зоб невозможно. Поэтому лечение направлено на снижение уровней тиреоидных гормонов в крови — либо за счет подавления их синтеза, либо путем разрушения ткани щитовидной железы. Есть три основных пути достижения этой цели: 1) антитиреоидные средства, 2) радиоактивный йод, 3) хирургическое вмешательство. Антитиреоидные средства, подавляя синтез тиреоидных гормонов, позволяют изменить течение болезни и вызвать ремиссию тиреотоксикоза. Лечение радиоактивным йодом и операция уменьшают количество ткани щитовидной железы. Выбор лечения должен быть индивидуальным; он определяется пожеланиями больного и наличием опытных хирургов.

Антитиреоидные средства. Обычная начальная доза тиамазола (Мерказолила) — 20—40 мг/сутки внутрь в один прием, пропилтиоурацила (Пропицила) — 300—450 мг/сутки внутрь в 2—3 приема. При тяжелом тиреотоксикозе, а также при очень большом зобе могут потребоваться большие дозы. По достижении эутиреоидного состояния (нормализации уровней тиреоидных гормонов), обычно через 12 недель, дозу антитиреоидного средства можно снизить. Поддерживающие дозы составляют 5—10 мг/сутки для тиамазола и 50—200 мг/сутки для пропилтиоурацила. Затем рекомендуются повторные визиты к врачу каждые 3 месяца.

Через год после отмены антитиреоидного средства ремиссия сохраняется у 10—90% больных (в среднем у 50%). Чем дольше длится лечение, тем более вероятна ремиссия. 

Рецидив диффузного токсического зоба обычно происходит в первые несколько месяцев после отмены антитиреоидного средства. В таких случаях лучше прибегнуть к радикальному лечению, но можно назначить и повторный курс антитиреоидного средства. Многолетнее применение антитиреоидных средств считается безопасным у больных, которые не способны сохранить ремиссию после отмены препарата и не соглашаются лечиться радиоактивным йодом или подвергаться операции. Больные, у которых наступила ремиссия, должны обследоваться на предмет рецидива каждые 3—6 месяцев или при появлении симптомов.

Самый тяжелый побочный эффект антитиреоидных средств — агранулоцитоз (критическое снижение количества нейтрофилов в крови), который обычно (но не всегда) развивается в первые 3 месяца лечения. Пропилтиоурацил и тиамазол вызывают агранулоцитоз с одинаковой частотой — 0,1—0,5%. Риск агранулоцитоза, вызванного тиамазолом, зависит от его дозы; при дозах менее 30 мг/сут этот побочный эффект наблюдается редко. Для пропилтиоурацила зависимость от дозы не отмечена. Каждого больного предупреждают, что при появлении лихорадки или боли в горле нужно прекратить прием антитиреоидного средства и срочно обратиться к врачу. 

Лечение радиоактивным йодом. Радиоактивный йод захватывается щитовидной железой и разрушает ее клетки. Многие врачи предпочитают этот способ лечения, особенно у пожилых. Радиоактивный йод не назначают детям, беременным и кормящим женщинам. 

Нормализация функции щитовидной железы и уровня ТТГ обычно происходит через 1—2 месяца, но может наступить и через год. За редкими исключениями повторную дозу радиоактивного йода назначают не раньше чем через 3—6 месяцев после первой.

Хирургическое лечение. Субтотальную резекцию щитовидной железы проводят: 1) больным с большим зобом, 2) детям, страдающим аллергией к антитиреоидным средствам, 3)  беременным, страдающим аллергией к антитиреоидным средствам (обычно во II триместре), 4) больным, которые предпочитают операцию лечению антитиреоидными средствами и радиоактивным йодом. 

Самые частые осложнения субтотальной резекции щитовидной железы — огрубление голоса из-за повреждения возвратного гортанного нерва и гипопаратиреоз. Если операцию проводит опытный хирург, частота этих осложнений низка (менее 1%). Примерно у 5% больных возникает рецидив тиреотоксикоза, примерно у 60% развивается гипотиреоз. 

Побочные эффекты

Большие дозы и длительное применение приводят к гипотиреозу. Но у части пациентов такой эффект возникает и на фоне обычных дозировок. При первых признаках количество препаратов нужно уменьшить, а при плохом самочувствии (вялость, сонливость, отечность, увеличение веса) добавляют к терапии обычные дозы левотироксина.

На фоне продолжительного курса возможно появление:

• угнетения кроветворения в костном мозге (первый признак – боль в горле и высокая температура);
• высыпаний на коже, крапивницы;
• суставных болей, скованности движений;
• онемения и покалывания в конечностях;
• головной боли;
• выпадения волос;
• внезапных кровотечений;
• застоя желчи, желтухи;
• повышения температуры тела;
• изменений вкусовых ощущений;
• увеличения щитовидной железы;
• возбуждения или угнетения нервной системы.

А здесь подробнее о щитовидной железе у детей.

Антитиреоидные препараты применяют для угнетения синтеза гормонов щитовидной железой. Они показаны при тиреотоксикозе на фоне диффузного зоба, аденомы, тиреоидита с гипертиреозом. Применяются самостоятельно или для подготовки к операции, лечению радиоактивным йодом.

Противопоказаны при угнетении кроветворения, поражении печени. Назначаются обычно на год до достижения устойчивой ремиссии. Тиреостатическая терапия может осложняться гипотиреозом и другими побочными реакциями.

Цели терапии при гипертиреозе

В зависимости от желаемого эффекта лечения имеются особенности применения тиреостатиков.

Наступление ремиссии

При тиреотоксикозе на фоне диффузного зоба, отсутствии показаний для операции (сдавление соседних органов) назначается тиреостатическая терапия до достижения устойчивого эутиреоидного состояния. Это означает, что у больного нет:

• признаков гипертиреоза (потеря веса, тахикардия, одышка, непереносимость жары);
• повышения содержания тироксина и трийодтиронина;
• снижения уровня тиреотропного гормона гипофиза;
• усиленного поглощения радиоактивного йода при сцинтиграфии.

Для этого применение препаратов рекомендуется на протяжении одного года. За этот промежуток времени у половины пациентов наступает ощутимое улучшение самочувствия и нормализация показателей обмена веществ. Зафиксировано достаточное число случаев полного излечения тиреостатиками.

У остальных больных необходимо продлить прием медикаментов или дополнить лечение радиоактивным йодом, лучевой терапией. Доказано, что более низкая эффективность терапии бывает у тех, кто не уменьшает поступление йода с пищей.

Что лучше тиреостатики или операция

При помощи масштабных исследований эффективности медикаментов, радиоактивного йода и почти полного (субтотального) удаления щитовидной железы не обнаружено существенных различий в достигнутых результатах.

На практике эндокринологи чаще назначают медикаменты при небольшом увеличении щитовидной железы и легком гипертиреозе, пожилым пациентам перед введением радиоактивного йода. Если же у пациента зоб большого размера или/и тяжелый тиреотоксикоз, то считается, что железу нужно удалять.

Противоречивое мнение сложилось по поводу эффективности антитиреоидных средств и глазных симптомов. Отмечено прогрессирование офтальмопатии (выпячивания глазных яблок) при интенсивной терапии тиреостатиками. Предположительно в основе такого осложнения находится гипотиреоз, возникший в процессе подавления синтеза гормонов.

Тиреотоксикоз при беременности

При обнаружении диффузного токсического зоба в период вынашивания ребенка медикаментозная терапия антитиреоидными средствами является наиболее безопасным методом. Радиоактивный йод беременным противопоказан. Операция сопровождается необходимостью применения наркоза, ухудшающего состояние плода и при удалении железы возрастает риск опасного для ребенка гипотиреоза.

Поэтому лекарственные препараты рекомендуют большинству пациенток, но при условии их низких дозировок. Уровень тироксина может быть близким к верхнему значению нормы или немного выходить за ее пределы.

Важен постоянный контроль анализов крови, так как с течением беременности проявления гипертиреоза могут уменьшиться. Дозу следует в таких случаях обязательно снизить или даже полностью отменить препараты для исключения низкой функции, приводящей к умственной отсталости детей.

После рождения ребенка тиреотоксикоз появляется вновь или усиливается у части пациенток, поэтому следует находиться под наблюдением эндокринолога, особенно на протяжении первого года.

Подготовка к операции

При удалении щитовидной железы содержащиеся в ней гормоны поступают в кровь, что может привести к кризу

Поэтому важно достичь эутиреоза (нормальных показателей тироксина и трийодтиронина). Такого результата удается добиться антитиреоидными препаратами (Мерказолил, Тиамазол, Эспа-карб)

За десять дней добавляют йод для уменьшения кровенаполнения органа и снижения риска кровотечения.

Если у пациента имеется непереносимость этих медикаментов, то за пять дней могут применяться рентгеноконтрастные йодсодержащие средства, Дексаметазон и бета-блокаторы.

Криз при тиреотоксикозе

Появляется при отказе пациента от лечения или присоединении сопутствующих болезней:

• инфекции;
• травмы, операции;
• декомпенсация диабета или сердечной недостаточности;
• тяжелый стресс;
• лечение радиойодом.

У пациентов резко повышается температура и частота сердечных сокращений, отмечается тошнота, рвотные позывы, возбуждение, нарушение сознания. У каждого пятого больного тиреотоксический криз переходит в кому со смертельным исходом. Показаны большие дозы антитиреоидных средств на фоне введения охлажденных растворов, жаропонижающих и транквилизаторов.

Препаратом предпочтения является Пропицил по 300 мг каждые 4-5 часов. Он не только блокирует синтез гормонов, но и их воздействие на сердце, головной мозг, периферические рецепторы. После первой дозы применяют йод.

Механизм действия

Точкой приложения производных тиомочевины является фермент – тиреоидная пероксидаза. При ее участии происходит окисление йода, присоединение его к аминокислоте тирозину и соединение образованных йодированных производных (моно- и дийодтирозина) в гормоны щитовидной железы.

Тиреостатики подавляют ее активность, что через некоторое время приводит к снижению уровня тироксина и трийодтиронина в крови. Такой промежуточный период связан с тем, что на уже образованные гормоны антитиреоидные препараты не действуют.

Второе направление терапевтического эффекта этих медикаментов – это торможение реакций аутоиммунного воспаления. При снижении функции щитовидной железы уменьшается и количество антител к тиреоидной пероксидазе, которые также стимулируют проявления тиреотоксикоза

Это действие особенно важно при болезни Базедова-Грейвса, так как при ней происходит активное образование антител к частям собственных клеток

Выбор лечебной модели

На сегодняшний день, к сожалению, не существует метода лечения БГ, который бы обеспечивал норрекцию аутоиммунных нарушений, восстанавливая нормальную функцию ЩЖ. Выбор между имеющимися методами лечения (терапия тирео- статиками, операция, применение 1311) определяется многими факторами, такими как тяжесть заболевания, размер зоба, предпочтения больного, а также сложившейся практикой в различных странах. Так, в США в абсолютном большинстве случаев независимо от размеров зоба, длительности заболевания и других факторов осуществляют терапию радиоактивным 1311 . Европейские и японские врачи предпочитают проводить лечение зпервые заболевшего пациента с помощью тирео- статиков. В России более 3/4 врачей предпочитают длительное лечение тиреостатиками, 6% — оперативное лечение и 3% — терапию радиоактивным йодом .

Если в отношении вариантов консервативной терапии и показаний к ней существует много разногласий, то в отношении целей оперативного лечения и терапии радиоактивным 13!1 они уже практически отсутствуют. На сегодняшний день подавляющее большинство руководств и клинических рекомендаций выдвигают в качестве цели этих вариантов лечения развитие стойкого гипотиреоза, который достигается тиреоидэктомией или предельно субтотальной резекцией ЩЖ или назначением достаточной для этого активности 1311 . В связи с этим указанные методы лечения обозначают как радикальные. Указанная концепция возникла после того, как был выяснен патогенез БГ (аутоиммунное заболевание, при котором ЩЖ — мишень для антител), и стала осуществима после внедрения в клиническую практику современных препаратов левотироксина (L-T₄) и принципов заместительной терапии гипотиреоза, обеспечивающих высокое качество жизни пациентов, мало отличающееся от обычного .

Этиология и патогенез

БГ является мультифакториальным заболеванием, при котором генетические особенности иммунного реагирования реализуются на фоне действия факторов окружающей среды. Наряду с этнически ассоциированной генетической предрасположенностью (носительство гаплотипов HLA-D8, HLA- DR3 и DQAl*0501 у европейцев) в патогенезе БГ определенное значение имеют психосоциальные и средовые факторы. Так, обсуждается значение инфекционных и стрессорных факторов; например, в ряде работ выдвигается теория «молекулярной мимикрии» между антигенами ЩЖ, ретробульбарной клетчаткой и рядом стресс-протеинов и антигенов бактерий . Эмоциональные стрес- сорные и экзогенные факторы, такие как курение , могут способствовать реализации генетической предрасположенности к БГ. В результате нарушения иммунологической толерантности аутореактивные лимфоциты (CD4+- и СЭ8+-Т-лим- фоциты, В-лимфоциты) посредством адгезивных молекул (ICAM-1, I САМ-2, Е-селектина, VCAM-1, LFA-3, LFA-1, CD44) инфильтрируют паренхиму ЩЖ, где распознают ряд антигенов, которые презентируются дендридными клетками, макрофагами, В-лимфоцитами, HLA-DR-экспремирующими фолликулярными клетками. В дальнейшем цитокины и сигнальные молекулы инициируют анти- генспецифическую стимуляцию В-лимфоцитов, в результате чего начинается продукция специфических иммуноглобулинов против различных компонентов тироцитов . В патогенезе БГ основное значение имеет образование стимулирующих АТ- рТТГ. Эти антитела связываются с рецептором ТТГ и приводят его в активное состояние путем запуска каскадов цАМФ и фосфоинозитолов, которые сти-

. пируют захват ЩЖ йода, синтез и высвобожде- те тиреоидных гормонов, а также пролиферацию ■цроцитов. В результате развивается тиреотоксикоз.